「40歳の童貞男」のセス・ローゲン、「スパイダーマン」シリーズのジェームズ・フランコが主演するコメディ。マリファナ中毒のデールとソールは、ある日、“パイナップル・エクスプレス”という極上なマリファナを手に入れて大興奮。しかし、それを車中で吸っていたデールが偶然にも殺人事件を目撃してしまい、さらに焦ってマリファナを現場に投げ捨ててしまったことから身元が割れ、犯人から命を狙われる羽目になる……。